ANEO编辑部｜论文深读｜2026年9月9日
同一个人，可以有身份证上的年龄，也可以有一组血液蛋白算出的“生物年龄”。如果一种候选药物让后者下降了两三岁，身体真的变年轻了吗？
这个问题放在疾病临床试验里尤其难回答。患者的肺功能可能改善，炎症和纤维化相关蛋白也可能随之改变；而蛋白衰老时钟恰好使用其中一些蛋白来计算年龄。数字下降，可能记录了疾病缓解，也可能涉及较广泛的衰老过程，还可能同时包含两者。
2026年9月7日，《Nature Biotechnology》发表了一项蛋白组再分析。研究人员把一项特发性肺纤维化2a期临床试验中的血清样本交给六种蛋白衰老时钟，观察TNIK抑制剂Rentosertib治疗12周期间，时钟读数如何变化。这是针对肺纤维化的疾病试验，并非以人体逆龄或延寿为主要终点；同一批受试者在多个时间点留下了肺功能和数千种血清蛋白数据，研究人员由此比较疾病指标与衰老时钟是否同步变化。研究设计与终点见参考资料1—3。
深圳大学医学部将周光前列为基础医学院荣休教工，其公开研究背景涵盖干细胞与再生医学（参考资料6）。ANEO是周光前教授个人网站使用的品牌名称，“亚洲长寿医学”是其内容视角，不代表法律主体、医疗机构资质或大学授权（参考资料7）。本文由ANEO编辑部从这一研究视角讨论iPSC作为人源疾病模型技术的用途，以及Rentosertib这一第三方研究中的特发性肺纤维化候选药；两项研究相互独立（参考资料1—5）。周光前教授及ANEO未参与、未赞助、未背书该临床试验或独立iPSC研究，也未对它们进行临床验证；本文不声称Rentosertib或iPSC已带来延寿获益。
图1｜从纤维化肺组织、血清蛋白衰老时钟到iPSC肺泡类器官的研究层次示意。AI生成科学示意图，仅用于解释不同研究层次，不是实验图像或数据；具体结果以原论文为准。
42个人的血液被六种时钟重复计算
Rentosertib原名ISM001-055，是一款靶向TNIK的小分子候选药。原二期临床试验为期12周，采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计。128名特发性肺纤维化患者接受筛查，71人进入随机分组：30毫克每日一次、30毫克每日两次、60毫克每日一次各18人，安慰剂17人；55人完成试验。人数、分组与主要终点见参考资料2、3。
蛋白组研究不是把71人的数据全部重新计算一遍。蛋白组知情同意书提供给全部55名完成试验的受试者，其中43人签署；1人缺少第12周蛋白组测量，最终分析42人，平均年龄67.1岁。按30毫克每日一次、30毫克每日两次、60毫克每日一次和安慰剂的顺序，四组分别为11人、11人、9人和11人。研究人员在基线、第2周、第4周和第12周采血，使用Olink Explore 3072平台检测；质量控制后保留2841种蛋白。样本流程与检测方法见参考资料1。
研究使用六种蛋白衰老时钟。其中四种主要估算与日历年龄接近的数值，另外两种更偏向死亡风险。前四种时钟与实际年龄的相关系数为0.70至0.84，经校正后的估算误差小于4年；两种死亡风险时钟与实际年龄的相关性较弱，相关系数只有0.16至0.23。也就是说，这六种时钟虽然都叫“衰老时钟”，计算目标并不完全相同。六种时钟的名称与性能见参考资料1。
图2｜蛋白组知情同意书提供给全部55名完成12周试验的受试者，其中43人签署；1人因缺少第12周蛋白组测量被排除，最终42人纳入分析。资料来源：Zhavoronkov等，《Nature Biotechnology》，2026；Xu等，《Nature Medicine》，2025；根据原论文数据重绘。
21项差异集中在第4周
三个用药组、三个随访时间点、六种时钟，一共形成54项与安慰剂的比较。经多重检验校正后，21项的q值低于0.10：30毫克每日一次有5项，30毫克每日两次有9项，60毫克每日一次有7项。第4周最集中，18项比较中有11项达到这一统计标准。比较结果见参考资料1。
60毫克每日一次组在第4周的四种日历年龄型时钟全部下降，估算幅度为2.71至3.46年；两种死亡风险型时钟却没有同步达到统计标准。到第12周，达到标准的比较数量减少。研究人员直接比较第4周与第12周，没有找到显著变化，因此更准确的说法是部分时钟在第4周后进入平台期，而不是先“逆龄”再反弹。时间变化与不同类型时钟的结果见参考资料1。
这些“下降几年”是模型依据血清蛋白组合给出的预测差，不是受试者的真实年龄被改写，更不能直接换算成寿命增加。42人的样本量也使单个异常值更容易影响结果。q值低于0.10是本次探索性分析采用的统计标准，不能据此认为药物已经取得抗衰老适应证。
肺功能最好与时钟最一致不是同一组
原临床试验里，第12周用力肺活量变化最大的是60毫克每日一次组：相对基线增加98.4毫升，安慰剂组减少20.3毫升。蛋白组研究里，跨时钟信号最一致的却是30毫克每日两次组，它有9项比较达到q值标准，并同时覆盖日历年龄型和死亡风险型时钟。两类结果分别见参考资料1、2。
两类结果没有沿着同一剂量方案同步变化。研究人员进一步计算肺功能变化与蛋白年龄变化的关系，解释度中位数R²只有0.06，范围为0.01至0.18。换句话说，肺功能的短期变化只能解释很少一部分时钟变化。如果只挑肺功能最好的一组，或者只挑时钟下降最多的一组，都会遗漏另一类结果。
研究还找到了326种随时间发生显著变化的蛋白，而安慰剂组只有2种。30毫克每日两次组有142种该组特有的变化蛋白，89种蛋白在至少两个用药组中呈同向变化。把这些变化与英国生物样本库的正常年龄轨迹比较，30毫克每日两次组呈反向相关，60毫克每日一次组则没有显著相关。蛋白变化与英国生物样本库比较见参考资料1。
安全性也应同时纳入判断。原二期试验中，各组治疗期间不良事件总发生率相近，但研究者判断与治疗相关的不良事件随剂量增加；停药常见原因包括肝毒性和腹泻。12周的探索性试验能够支持下一阶段研究设计，不能替代更大样本、更长随访的获益与风险评估。安全性结果见参考资料2、3。
图3｜同一项试验出现了两种不同的“最佳结果”：肺功能变化最大的是60毫克每日一次组，跨时钟信号最一致的是30毫克每日两次组。图中比较数量采用原论文q＜0.10标准；根据两篇原论文数据重绘。
ANEO编辑部分析
这项研究值得重视的地方，不是把“年轻了几岁”当作一句结论，而是研究人员把疾病试验的存量样本再次用于观察衰老相关变化。60毫克每日一次组的肺功能变化更大，30毫克每日两次组的时钟信号更一致，这要求后续研究把疾病症状、器官功能、分子读数、不良事件和长期生活能力分别预设、分别随访。多类结果方向一致时，才适合继续讨论药物是否影响了较广泛的衰老过程。
蛋白时钟看见变化还看不见是哪类细胞先变
血清蛋白衰老时钟的优点，是一次采血就能同时读取许多与年龄相关的分子。它的限制也来自同一个地方：血液里的蛋白可能来自肺、肝、免疫细胞、血管或其他组织。时钟发生变化，不会自动指出是哪一种细胞先改变，也不会交代细胞之间发生了什么。
这项研究里，纤维化相关蛋白在时钟计算中占有明显位置。LTBP2是六种时钟共同使用的重要蛋白，也是肺纤维化研究中常见的疾病相关分子。如果药物减轻了肺部纤维化活动，LTBP2及相关蛋白随之变化，多个时钟就可能同时给出更“年轻”的结果。此时，疾病改善与衰老变化在计算上发生重叠，单靠血清时钟无法把两者完全分开。LTBP2在六种时钟中的位置见参考资料1。
Rentosertib的直接靶点TNIK又没有被Olink这套蛋白面板测到。论文观察到TNIK相关信号通路中的一些蛋白发生变化，这是间接信息，不等于已经在人类血清中测得TNIK被抑制，更不能据此确定哪类肺细胞承担了主要反应。检测范围见参考资料1。
另一项iPSC肺模型把纤维化拆到了细胞层
2026年2月，《Nature Communications》发表了另一项独立研究。研究人员把人iPSC定向分化为肺泡上皮细胞，再与人胎肺成纤维细胞共同培养，形成可测量收缩程度的三维肺泡类器官。他们分别使用博来霉素损伤和上皮细胞衰老建立两类纤维化模型，并结合单细胞转录组、单细胞染色质可及性等方法，追踪异常过渡态肺泡上皮细胞、成纤维细胞活化和基质收缩。模型与实验方法见参考资料4、5。
研究人员让264种具有明确生物学注释的化合物进入表型筛选。多种p300/CBP抑制剂减少了类器官凝胶收缩，同时降低异常过渡态肺泡上皮细胞和纤维化相关读数。随后的小鼠博来霉素损伤实验也观察到相关细胞与纤维化指标减少。筛选与小鼠实验结果见参考资料4、5。
这是一项独立的iPSC模型研究，论文报告的主要结果围绕p300/CBP抑制剂。它不能用来支持Rentosertib或TNIK抑制已经在这套模型中有效。这套模型可以继续用于新的实验：先把人源肺泡上皮细胞、成纤维细胞和细胞外基质放进同一个可重复系统，再看另一种候选药物先影响哪类细胞、哪些异常状态能否恢复、不同剂量与暴露时间是否得到同样结果。
图4｜另一项独立iPSC肺纤维化研究的实验过程。论文报告的主要结果围绕p300/CBP抑制，不能当作Rentosertib或TNIK抑制在这套模型中有效的依据。资料来源：Tsutsui等，《Nature Communications》，2026；CiRA研究介绍；根据研究流程重绘。
ANEO编辑部分析
iPSC在这个问题中首先是人源疾病模型，而不是已经可以使用的治疗材料。如果后续要研究Rentosertib，可在同一供体来源的肺泡类器官中设置多个剂量和暴露时间，分别读取肺泡上皮细胞状态、成纤维细胞活化、细胞外基质收缩和TNIK下游信号，再与临床血清中的蛋白变化对照。这样的实验若尚未开展，就应明确写成下一步研究设想，不能用模型的可行性替代药物结果。
蛋白年龄还要和身体变化放在一起
对长寿医学而言，衰老时钟适合做辅助读数，不适合独自担任结论。一个更低的蛋白年龄，至少需要和器官功能、体力、认知、生活质量、住院情况及长期安全性放在一起理解。对于特发性肺纤维化患者，肺功能与活动耐量尤其直接；对于没有这种疾病的人，研究结果不能原样外推。
随访时间同样关键。12周足以观察蛋白和肺功能的早期变化，却远不足以回答疾病进展、失能或寿命。若时钟在第4周下降后维持平台，需要更长时间确认这一变化是否稳定、停药后是否保留，以及是否与患者真正感受到的改善一致。
亚洲人群自身的数据也应继续积累。本次蛋白组分析的42名受试者均为亚洲人，这是有价值的起点，但人数不足以比较不同年龄、性别、基础疾病和生活方式。未来研究若增加多中心样本，并统一采血时间、样本处理、蛋白检测和临床量表，跨研究比较才会更可靠。
ANEO编辑部分析
长寿医学不应把某一枚时钟的下降变成面向个人的承诺。更可行的做法，是把衰老时钟放在连续随访中：同一个人在相近条件下重复检测，同时记录器官功能、日常活动和不良反应。数字和身体状态共同改善，才值得进一步追踪；两者不一致，就要先寻找疾病变化、检测波动或模型偏差。
从一个年龄数字回到一个具体的人
Rentosertib研究把蛋白衰老时钟带进了一项真实的疾病临床试验。42人的数据中，多个时钟在用药后出现下降，最集中的时间点是第4周；与此同时，肺功能最佳方案与跨时钟信号最一致的方案并不相同。下一步要看这些时钟变化能否在更大样本中重复，能够持续多久，停药后是否保留，以及是否与患者能够感受到的功能变化一致。
iPSC肺泡类器官可以把这些问题继续往细胞层推进：候选药物先影响肺泡上皮细胞还是成纤维细胞，异常过渡状态能否恢复，血液中的蛋白变化能否在组织模型中找到来源。只有把临床功能、血清蛋白和人源细胞实验相互对照，“蛋白年龄下降约三岁”才可能从一个醒目的数字，逐步变成对身体变化更准确的理解。
从ANEO的亚洲长寿医学内容视角看，Rentosertib的临床观察与独立iPSC肺模型应分别解读，不能据此声称延寿获益。
目前，Rentosertib仍是处于临床研究阶段的特发性肺纤维化候选药，本文不构成用药、诊断或抗衰老干预建议。
人物研究背景与本文归属
深圳大学医学部将周光前列为基础医学院荣休教工，退休前任特聘教授；其公开研究背景涵盖干细胞与再生医学的基础、转化及应用研究（参考资料6）。aneolongevity.com是周光前教授个人网站，ANEO是站内使用的品牌名称（参考资料7）；“亚洲长寿医学”是内容口径，不等同于法律主体或医疗机构资质。本文由ANEO编辑部作研究解读，三段分析均为编辑部观点和研究设想，不表示周光前教授或ANEO参与Rentosertib临床试验、蛋白组分析或独立iPSC肺模型研究。
参考资料
- Zhavoronkov A, et al. Integration of proteomic aging clocks in a phase 2a clinical trial supports simultaneous geroprotective assessment. Nature Biotechnology. 2026. DOI: 10.1038/s41587-026-03286-y. https://doi.org/10.1038/s41587-026-03286-y
- Xu Z, et al. A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine. 2025;31:2602-2610. DOI: 10.1038/s41591-025-03743-2. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03743-2
- ClinicalTrials.gov. A Phase 2a Study of ISM001-055 in Participants With Idiopathic Pulmonary Fibrosis. NCT05938920. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05938920
- Tsutsui Y, et al. Human iPSC-based modeling of pulmonary fibrosis reveals p300/CBP inhibition suppresses alveolar transitional cell state. Nature Communications. 2026;17:1214. DOI: 10.1038/s41467-026-68909-z. https://doi.org/10.1038/s41467-026-68909-z
- Center for iPS Cell Research and Application, Kyoto University. Disrupting pathogenic cell states to combat pulmonary fibrosis. 2026. https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/e/pressrelease/news/260213-000000.html
- 深圳大学医学部. 周光前｜基础医学院荣休教工. https://med.szu.edu.cn/szdw/rxjg/jcyxy21/content_10241
- ANEO长寿医学. 周光前教授个人网站. https://aneolongevity.com/
论断与直接来源对应
以下索引供读者核对研究事实与来源。三段“ANEO编辑部分析”是本文的编辑分析和研究设想，不归属于周光前教授，也不表示他参与上述研究。
A1｜C01—C03：论文发表信息、原试验设计、主要与次要终点，对应参考资料1—3。
A2｜C04—C08：128人筛查、71人随机、55人完成、43人签署蛋白组知情同意、42人进入分析及各组人数，对应参考资料1、2。
A3｜C09—C15：四个采血时间点、Olink检测、2841种蛋白、六种时钟、54项比较、21项达到q值标准以及第4周结果，对应参考资料1。
A4｜C16、C20：第12周FVC变化、治疗期间不良事件和停药原因，对应参考资料2、3。
A5｜C17—C19：FVC与蛋白年龄变化的解释度、326种变化蛋白、142种该组特有变化、89种跨组同向变化及英国生物样本库比较，对应参考资料1。
A6｜C21、C22：LTBP2在六种时钟中的位置，以及Olink面板没有直接测到TNIK，对应参考资料1。
A7｜C23—C28：iPSC肺模型、264种化合物筛选、p300/CBP抑制结果、上皮细胞衰老模型、单细胞分析和小鼠实验，对应参考资料4、5。这是一项独立研究，不能用来支持Rentosertib或TNIK抑制已经在该模型中有效。
A8｜C29、C30：周光前的荣休教工身份与干细胞、再生医学研究背景对应参考资料6；aneolongevity.com作为个人网站及ANEO站内品牌名称的定位对应参考资料7。
A9｜C31—C33：三段ANEO编辑部分析属于对研究结果的解读与后续实验设想，尚待新的研究验证，不表示原论文已经开展这些实验。
图像标注：图1由OpenAI图像生成工具按本稿科学概念生成，不包含实验数据；图2至图4由编辑部根据所列原始研究重新绘制。所有剂量、人数、时间点与统计结果以原论文为准。